葉飛， 李強
癌癥是現代醫學(xué)的難題,一直危害著(zhù)人類(lèi)的健康。放射治療是癌癥治療的有效手段之一。由于重離子束在物理學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)上所具有的優(yōu)勢,它已成為放療用的最佳射線(xiàn)。簡(jiǎn)述了重離子治癌的發(fā)展歷程、現狀以及特點(diǎn),詳細討論了在醫學(xué)物理和放射生物學(xué)研究領(lǐng)域值得關(guān)注的若干熱點(diǎn)問(wèn)題。
摘自《原子核物理評論》http://www.npr.ac.cn/
圖1、中國科學(xué)院近代物理研究所重離子治癌研究中心
圖2、不同的射線(xiàn)在組織內能量的變化。重離子會(huì )在射程末端前形成一個(gè)尖銳的能量損失峰(即Bragg峰), 從而對腫瘤的周邊組織損傷較小。
惡性腫瘤已經(jīng)取代心血管疾病成為人類(lèi)健康的第一殺手。放射治療作為癌癥治療的3大方法之一,近年來(lái)得到了長(cháng)足的發(fā)展。由于重離子束相對其他射線(xiàn)來(lái)說(shuō),具有倒轉的深度劑量分布和高的相對生物學(xué)效應等優(yōu)勢,已被譽(yù)為21世紀放療最理想射線(xiàn)。
美國的Wilson[1]于1946年提出利用離子束治療腫瘤的設想。1975年,美國勞倫斯伯克利實(shí)驗室(LBL)利用高能重離子同步回旋加速器BEVALAC開(kāi)始重離子治癌臨床試驗研究,發(fā)現重離子治療的腫瘤局部控制率比X射線(xiàn)、毭射線(xiàn)和電子束等常規射線(xiàn)提高了2—3倍。暋暋1993年,位于日本千葉縣(Chiba)的國立放射線(xiàn)醫學(xué)綜合研究所(NIRS)建成了一臺專(zhuān)門(mén)用于治癌及放射醫學(xué)研究的重離子醫用加速器(HIMAC)。由于重離子治癌的療效顯著(zhù),日本政府已計劃在全日本范圍內建造50—60臺小型化的重離子治癌專(zhuān)用裝置,目前第一臺小型化的重離子治癌裝置正在暋在歐洲,德國重離子研究中心(GSI)于1996年基于從事重離子物理研究的同步加速器建成了重離子治癌裝置,開(kāi)發(fā)了柵掃描束流配送系統、面向生物學(xué)效應的治療計劃系統和在線(xiàn)正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)束流監測系統三項先進(jìn)技術(shù),實(shí)現了重離子束的適形調強治療和束流的在線(xiàn)監控。暋暋根據離子治療合作組(ParticleTherapyCo灢OperativeGroup,簡(jiǎn)稱(chēng)PTCOG)統計[3],除中國外的其他國家計劃或在建的重離子治療中心有6個(gè)（奧地利的維也納新城、意大利的帕維亞、德國的海德堡和馬德保以及基爾、日本的群馬大學(xué)）。暋暋2005年,中國科學(xué)院近代物理研究所基于蘭州重離子研究裝置(HIRFL)建成了淺層腫瘤重離子治療終端,2008年底基于蘭州重離子加速器冷卻存儲環(huán)(HIRFL灢CSR)建成深層腫瘤重離子治療終端。截止目前,共治療8批103例淺表腫瘤患者和兩批8例深層腫瘤患者。中國科學(xué)院近代物理研究所下一步的目標是設計和優(yōu)化醫院用的小型專(zhuān)用重離子加速器治癌示范裝置,爭取國家批準立項和許可, 逐步實(shí)現重離子治癌裝置的產(chǎn)業(yè)化[4]。
從醫學(xué)臨床治療角度看,相對于其他常規射線(xiàn),重離子治癌療程短,對正常組織幾乎沒(méi)有毒副作用,而且能夠保留癌癥部位所在器官的形貌和功能,局部腫瘤控制率高。這些都是由重離子的物理學(xué)和生物學(xué)特性所決定的。暋暋重離子束在物質(zhì)中的劑量分布與其在物質(zhì)中的能量損失分布成正比。在癌癥治療所需要的重離子能量范圍內(80—430MeV/u),射程末端前形成一個(gè)尖銳的能量損失峰(即Bragg峰),如圖2所示。調節入射離子束的能量,便可改變Bragg峰在靶物質(zhì)中出現的深度。由于重離子是帶電粒子,在磁場(chǎng)作用下會(huì )發(fā)生偏轉,可實(shí)現束流對腫瘤靶區的三維掃描適形和調強照射治療,對正常組織的不利影響可降到最小。另外,應用PET 監測重離子貫穿組織期間核反應產(chǎn)生的正電子湮滅輻射光子,可在線(xiàn)監測照射束流的動(dòng)態(tài),包括重離子在體內的射程和照射劑量分布。
高的相對生物學(xué)效應(RBE)是重離子在生物學(xué)上的最顯著(zhù)特點(diǎn),達到對腫瘤細胞同樣的殺傷,所需要的劑量比常規射線(xiàn)小得多。再者,重離子對常規射線(xiàn)不敏感的乏氧癌細胞也有很強的殺傷作用。受到低傳能線(xiàn)密度(LET)射線(xiàn)照射時(shí),乏氧細胞的輻射敏感性顯著(zhù)下降。但當重離子的LET 超過(guò)200keV/毺m 后幾乎沒(méi)有氧效應[6]。重離子對細胞的致死效應幾乎不受細胞周期的影響。在不同的細胞周期,低LET的射線(xiàn)輻射敏感性不同,但對于重離子束這種高LET 射線(xiàn),各時(shí)相細胞輻射敏感性的變化波動(dòng)很小。
經(jīng)過(guò)一個(gè)世紀的發(fā)展,X 射線(xiàn)放療技術(shù)已經(jīng)比較成熟,積累了大量經(jīng)驗,重離子治療可以直接借鑒的很多。事實(shí)上,現在重離子治療中心所用的處方劑量就來(lái)源于X 射線(xiàn)臨床應用的經(jīng)驗。就重離子束的特點(diǎn)而言,重離子治療已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了主動(dòng)型和被動(dòng)型的束流配送方式、重離子束射程的調節與調制方法、PET束流位置在線(xiàn)監控系統、面向生物學(xué)效應的治療計劃系統、實(shí)時(shí)劑量監測系統以及針對運動(dòng)腫瘤靶區的呼吸門(mén)控等技術(shù)。但制約重離子治療技術(shù)臨床推廣的則是加速器系統的小型化和醫用化問(wèn)題。治療裝置成本的降低一定會(huì )使重離子治療這項新興技術(shù)得到廣泛的推廣,同時(shí)放射性束應用于重離子治療當中也是一個(gè)正在努力的方向,選用不同的離子種類(lèi)將會(huì )給不同類(lèi)型腫瘤的治療帶來(lái)更多的選擇。
重離子治療加速器裝置龐大且昂貴是制約重離子治療臨床應用的重大問(wèn)題之一。要得到足夠高能量的重離子束來(lái)治療處于體內深處的腫瘤(對于12C來(lái)說(shuō),能量為400 MeV/u時(shí)在水中的最大射程大約為27cm)就需要一臺龐大的重離子加速器裝置。加速器體積大,周長(cháng)動(dòng)輒就幾十米,偏轉磁鐵的重量經(jīng)常會(huì )上百?lài)?因而造價(jià)也很高,不適應醫院中的臨床應用。為克服重離子加速器裝置龐大昂貴的缺點(diǎn),目前有兩種設計方案。第一種方案是用強激光束和電磁沖擊波結合的辦法產(chǎn)生高能離子。一束很強的激光打在薄金屬靶上產(chǎn)生電離,用電磁沖擊波使電子在靶中加速,繼而使金屬靶背面的分子電離。電子云從靶的后表面射出,形成強大的靜電場(chǎng)(1013 V/m),加速了靶材料后層厚度約為10nm 范圍的質(zhì)子和離子。由此產(chǎn)生束流的特點(diǎn)是流強大(1012protons/impulse),準直性高,但是能量離散很大,其中只有很少一部分是高能的。這一特點(diǎn)為混合束流生物學(xué)效應的研究提供了可能[7]。另一種方案是絕緣壁加速器(dielectricwallaccelerator,簡(jiǎn)稱(chēng)DWA),加速器感應束流管壁是由新型的高梯度絕緣材料制成,這種材料有很強的電壓維持力,因而在整個(gè)加速器管壁上的加速電場(chǎng)可以產(chǎn)生高達100MV/m 的加速電場(chǎng)梯度,而傳統的加速器只有在占整體長(cháng)度很小一部分的加速腔中加速。這就是DWA 加速器系統小型化的基礎。DWA 利用快轉換高壓傳導線(xiàn)在加速管內產(chǎn)生脈沖化電場(chǎng),利用絕緣體和導體之間的替換和短的脈沖時(shí)間產(chǎn)生高電場(chǎng)梯度。整個(gè)系統可以賦予每一個(gè)束流脈沖不同的強度、能量和束斑寬度,從而達到更優(yōu)化的放療適形效果[8]。
這兩種設計方案都大大減小了加速器的體積和降低了造價(jià)。由于治療所需重離子的能量較高,要達到治療所需能量范圍,需要比較長(cháng)的DWA 加速器的長(cháng)度,同時(shí)也需要很高的激光束的強度,而質(zhì)子治癌的要求要相對低一些。所以,在短時(shí)間內這兩種設計方案應用在質(zhì)子治癌的可能性比用于重離子治癌的會(huì )更大。在經(jīng)濟方面,雖然一臺DWA 的造價(jià)遠比一臺同步加速器低,但是一臺DWA 只能服務(wù)于一間治療室,而一臺同步加速器可以輕松服務(wù)于3—5間治療室,除非DWA 的造價(jià)比同步加速器(如德國海德堡重離子治療專(zhuān)用裝置HIT中的同步加速器造價(jià)2000萬(wàn)歐元)低得多,才能解決這個(gè)問(wèn)題[9]。
研究人員自從20世紀70—80年代得到了放射性束的那一刻起就希望利用它為人類(lèi)的健康有所貢獻,但證實(shí)放射性束應用于腫瘤治療的可行性以及可能帶來(lái)的治療增益卻經(jīng)歷了曲折的過(guò)程。暋暋放射性束產(chǎn)生之初,美國的Chtterjee等[10,11]和Lizenberg等[12]就以重離子治癌為目的,利用PET技術(shù)對19Ne和11C 等放射性束進(jìn)行了束流能量與射程、射程與Bragg峰位等束流物理特性的研究;日本的Tomitani等[13] 以日本理化研究所(RIKEN)的放射性束裝置RIPS提供的正電子發(fā)射體11C束流,利用PET 技術(shù)完成生物組織等效材料中的束流能量與射程關(guān)系的測定;Chtterjee等[14]、Henderson等[15]和Collier等[16]還測定了放射性19Ne束流在水模和腫瘤患者體內靶區后沿及加補償體避免靶區后脊髓照射時(shí)的離子阻止區;Enghardt等[17]也利用德國GSI的放射性束流裝置FRS測定了單能放射性19Ne束流在塑料體模和有機玻璃中的阻止區分布。這些早期的研究工作為未來(lái)制定重離子治療計劃時(shí)重離子束射程的估計打下了基礎。
由此可見(jiàn),早期的研究?jì)H是將放射性束應用于精確監測束流經(jīng)過(guò)非均勻組織后的射程。通過(guò)X射線(xiàn)CT成像技術(shù)診斷得到的腫瘤靶區位置與由像素CT 值確定的重離子射程總會(huì )有一定的差異,當重離子射程在10cm 左右時(shí),與靶區位置約有5mm 的較大誤差。原因主要來(lái)自于3 個(gè)方面[18]:(1)基于X射線(xiàn)診斷CT 值和電子密度之間關(guān)系經(jīng)驗公式可能的誤差;(2)X 射線(xiàn)經(jīng)過(guò)人體時(shí)的硬化過(guò)程;(3)由于人體組織復雜性帶來(lái)的X 射線(xiàn)讀數校準本身的不確定性。利用穩定的12C束流進(jìn)行治療時(shí),12C在貫穿正常組織時(shí)會(huì )產(chǎn)生如11C等正電子發(fā)射核,而這些11C 核的空間分布及產(chǎn)額與入射12C離子的射程和強度是相關(guān)聯(lián)的。德國GSI采用PET技術(shù)對由入射12C離子產(chǎn)生11C碎片發(fā)射出的正電子進(jìn)行監測,進(jìn)而反推出入射離子的停止位置和劑量分布。但是在實(shí)際臨床治療時(shí),每一分次治療時(shí)12C離子的劑量相對較小,它產(chǎn)生11C的強度更小,從而導致PET重建圖像時(shí)本底很高。可見(jiàn),這種每分次治療劑量的限制為束流在線(xiàn)監測帶來(lái)了難題。若利用放射性11C束流治療癌癥就可以克服這種限制,提高診斷、定位的精度和治療的效率。這是國際上在重離子治癌領(lǐng)域利用放射性束的基本思路。例如,日本NIRS就基于此目的于1995年在HIMAC上增建了一條次級束流線(xiàn),并在該束流線(xiàn)上建立了一個(gè)包括兩種模式的照射系統。一種是利用毭相機測量筆形放射性束流在患者體內的停止位置。毭相機由一對直徑為60cm 和厚度為3cm 的NaI(Tl)塊組成,每一塊連接了109個(gè)光電子管用于靈敏地記錄毭光子的位置信號。這種方法在LBL已經(jīng)應用于19Ne束流,以足夠低的入射劑量測量正電子的活性分布中心即是束流的射程,精確度好于1mm。雖然精確度很高,但是測量點(diǎn)只是分布于腫瘤靶區的幾個(gè)點(diǎn),不能得到整個(gè)照射區域的信息。另一種是利用PET 技術(shù)用較前一方法高的照射劑量得到整個(gè)腫瘤靶區的信息。
因為9C(衰變發(fā)射毩粒子和低能質(zhì)子)衰變的半衰期是126.5ms,相對于9C貫穿組織而被阻止的時(shí)間(約10-8s)要長(cháng)得多。加之,9C衰變發(fā)射的低能毩粒子和質(zhì)子在水中射程僅為幾百微米,所以衰變時(shí)發(fā)射出粒子的能量?jì)H損失在入射9C束流停止區域的附近。2002年李強等[20]提出利用9C束治癌,不但可以利用其發(fā)射的正電子在線(xiàn)監測束流射程和劑量分布,還可利用其緩發(fā)粒子在靶區造成除束流本身造成照射外的附加內照射,形成照射束流和緩發(fā)粒子對靶區雙重輻射治療的新思想。之后不久,又提出計算緩發(fā)粒子所致生物學(xué)效應的理論模型[21]。隨后的實(shí)驗研究表明,9C 束流在Bragg峰區及Bragg峰后沿對腫瘤細胞的致死效應要比相應12C束流的高,展示增強的細胞致死效應[22]。李強等考慮了入射離子的能量損失岐離、通量衰減和初始能量分布等提出了束流沉積分布計算模型[23]。由此模型計算得到的離子沉積深度分布與實(shí)驗研究得到的RBE 深度分布相比較,9C離子的沉積區與RBE的增強區相一致。從生物物理學(xué)的角度出發(fā),說(shuō)明9C 與12C 相比出現增強致死效應的本質(zhì)是9C離子衰變發(fā)射低能粒子導致的細胞團簇損傷。這些研究證實(shí)了利用放射性束流形成雙重輻照思想是正確的。放射性束治癌不僅對癌細胞的殺傷作用大于相應的穩定重離子束,而且在靶區所需劑量一定的情況下減少入射劑量,因而減輕了對正常組織的照射,從而減少了輻射所致的正常組織并發(fā)癥,提高了重離子的療效。這一發(fā)現的意義不僅在于放射性束治癌的開(kāi)始,也為輻照生物學(xué)效應機理研究提供了一種極具潛力的工具。由于放射性離子束緩發(fā)低能粒子在細胞中所造成的損傷存在時(shí)間和空間上的多位點(diǎn)關(guān)聯(lián),從而形成團簇損傷,而團簇損傷則在放射生物學(xué)研究中是倍受關(guān)注的研究方向。
將放射性束引入腫瘤治療領(lǐng)域,大大擴展了輻射種類(lèi)(穩定核大約近300種,放射性核大約3000多種),帶來(lái)很多新的思想。期待放射性束的進(jìn)一步研究可以為解決一些生命科學(xué)中的基本問(wèn)題提供新的思路。重離子治癌大大提高了惡性腫瘤放射治療的增益,必將成為腫瘤治療當中的有力工具。但為推廣這一新興的放療技術(shù),許多基礎研究工作還有待加強和深入,重離子治療加速器裝置的小型化、治療裝置成本的降低以及新的治療技術(shù)的運用都會(huì )對重離子治癌產(chǎn)生重大影響。為了達到更安全的治療,重離子輻射遠后效應的深入研究也必須提上議事日程,而且重離子治療在CSCs理論中是否可以繼續前進(jìn),還需要更多的基礎實(shí)驗。暋暋射線(xiàn)與生物組織相互作用的基礎研究不僅在放療方面可以挽救生命,改善腫瘤患者的生活質(zhì)量,而且大大有助于人們對生命本身的了解,同時(shí)還拓展了人們對自然界與人類(lèi)關(guān)系的理解。 |
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